Mae Whitman se narodila 9. června 1988 ve městě Los Angeles. Pochází z rodiny spojené s filmovým průmyslem – její matka Pat Musick je známá dabérka. Díky tomu se Mae dostala před mikrofon i kameru už ve velmi útlém věku a brzy se zařadila mezi nejúspěšnější dětské herečky své generace.

Svou kariéru zahájila už jako malá holčička v reklamách a dabingu. Filmový debut si odbyla po boku Meg Ryan v romantickém dramatu When a Man Loves a Woman (1994). Následovaly role ve filmech jako Den nezávislosti (Independence Day, 1996), kde hrála dceru prezidenta USA, nebo Hope Floats po boku Sandra Bullock.

Během dospívání úspěšně přešla z dětských rolí do dospělého herectví, což se podaří jen malému počtu mladých herců. Velkou popularitu získala díky kultovnímu seriálu Arrested Development, kde ztvárnila Ann Veal. Přestože šlo o vedlejší roli, její komediální výkon se stal mezi fanoušky seriálu legendárním.

Významnou kapitolou její kariéry byl rodinný seriál Parenthood (2010–2015), kde hrála Amber Holt. Kritici i diváci oceňovali její realistické a emocionálně silné ztvárnění dospívající dívky řešící komplikované rodinné vztahy. Tato role bývá často označována za jednu z nejlepších televizních prací její kariéry.

Další velký úspěch přišel se seriálem Good Girls (2018–2021), kde hrála Annie Marks po boku Christina Hendricks a Retta. Seriál kombinoval kriminální drama s černým humorem a pomohl Mae Whitman oslovit nové publikum.

Vedle hraného herectví je mimořádně úspěšná také v dabingu. Její hlas znají fanoušci animovaných seriálů jako Avatar: Legenda o Aangovi (Avatar: The Last Airbender), kde dabovala Katara, nebo American Dragon: Jake Long, Teenage Mutant Ninja Turtles a mnoha dalších projektů. Patří mezi nejrespektovanější hlasové herečky své generace.

V osobním životě si pečlivě chrání soukromí. V roce 2024 oznámila narození svého prvního dítěte.

Mimo herectví podporuje organizace zaměřené na duševní zdraví, práva žen a LGBTQ komunitu. Je známá svou otevřeností, smyslem pro humor a dlouhodobou podporou větší reprezentace různorodých postav v televizi a filmu.